近日，来自牛津大学的科学家通过研究，揭示了控制机体上皮细胞形状和运动状态发生转变的关键机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell biology上;文章中研究者表示，名为ASPP2的肿瘤抑制蛋白的功能就好比是一种分子开关，其可以控制并且逆转机体上皮细胞的形状及运动状态的改变，这对于解释一系列生化现象，比如伤口愈合、胚胎发育及癌症转移都非常关键。

研究者Xin Lu表示，目前我们尽力去鉴别出控制控制上皮细胞可塑性的分子开关，这样的可塑性是癌症的标志，为了发生转移，癌细胞会疏松自身的结构，不断摆动脱离母体肿瘤组织，进而在机体其它组织器官部位“安家”，上述的过程就称为上皮细胞向间充质细胞的转分化过程及间质细胞向上皮细胞的转化过程(EMT及MET)。

研究者发现，在肾小管的发育过程中ASPP2蛋白会促使MET过程的发生，从而过滤掉机体血液中的废弃物，而当ASPP2蛋白缺失时会促进EMT过程的发生，尤其是在表达常见癌症基因RAS细胞中，EMT过程尤为明显，从而就会引发癌症发生转移。随后研究人员对小鼠模型进行试验发现，当小鼠机体中乳腺癌细胞表达较低水平的ASPP2时，其就会大量转移至大脑细胞中，如果这些乳腺癌细胞表达较足量的ASPP2，其转移的能力就会明显下降。

对从病人机体分离的肝脏及乳腺肿瘤组织进行分析，研究者发现，癌症中ASPP2表达的欠缺和病人较低的生存率直接相关;蛋白ASPP2可以通过和E-钙粘蛋白及β-连环蛋白的关联来控制MET和EMT过程。最后研究者Lu表示，近些年来我们已经对驱动EMT的过程研究地非常多了，但是对于MET过程的发生却知之甚少，而MET过程对于机体的健康及癌症的转移又至关重要，而本文的最大亮点就是我们鉴别出了MET的诱导子及守护者，这对于后期开发治疗癌症的新型靶向疗法提供了新的研究思路和依据。

原文摘要：

ASPP2 controls epithelial plasticity and inhibits metastasis through ​β-catenin-dependent regulation of ​ZEB1

Yihua Wang, Fangfang Bu, Christophe Royer, Sébastien Serres, James R. Larkin, Manuel Sarmiento Soto, Nicola R. Sibson, Victoria Salter, Florian Fritzsche, Casmir Turnquist, Sofia Koch, Jaroslav Zak, Shan Zhong, Guobin Wu, Anmin Liang, Patricia A. Olofsen, Holger Moch, David C. Hancock, Julian Downward, Robert D. Goldin, Jian Zhao, Xin Tong, Yajun Guo & Xin Lu

Epithelial to mesenchymal transition (EMT), and the reverse mesenchymal to epithelial transition (MET), are known examples of epithelial plasticity that are important in kidney development and cancer metastasis. Here we identify ​ASPP2, a haploinsufficient tumour suppressor, ​p53 activator and ​PAR3 binding partner, as a molecular switch of MET and EMT. ​ASPP2 contributes to MET in mouse kidney in vivo. Mechanistically, ​ASPP2 induces MET through its ​PAR3-binding amino-terminus, independently of ​p53 binding. ​ASPP2 prevents ​β-catenin from transactivating ​ZEB1, directly by forming an ​ASPP2–​β-catenin–​E-cadherin ternary complex and indirectly by inhibiting ​β-catenin’s N-terminal phosphorylation to stabilize the ​β-catenin–​E-cadherin complex. ​ASPP2 limits the pro-invasive property of oncogenic RAS and inhibits tumour metastasis in vivo. Reduced ​ASPP2 expression results in EMT, and is associated with poor survival in hepatocellular carcinoma and breast cancer patients. Hence, ​ASPP2 is a key regulator of epithelial plasticity that connects cell polarity to the suppression of WNT signalling, EMT and tumour metastasis.(doi:10.1038/ncb3050)

作者：网络 点击：次